Larry Daley (Ben Stiller) non è più il guardiano del Museo di Storia Naturale, ha fatto fortuna e ora è un giovane imprenditore, reso ricco dall'invenzione della torcia elettrica fosforescente, tra le altre cose.
Malgrado il successo ( e i soldi) non è troppo soddisfatto e sente che qualcosa gli manca.
Quel qualcosa che trova nelle sue sempre più sporadiche visite al vecchio museo.
Ma non è più tempo di statue di cera e plastiche, il Museo di Storia Naturale si sta infatti sbarazzando delle vecchie ricostruzioni come delle piccole miniature. Imballate in casse da viaggio le vecchie attrazioni sono destinate all'archivio federale dello Smithsonian Museum di Washington.
Per uno scherzo della solita scimmietta però assieme alle statue viene imballata anche la tavola egizia che ha il potere di animarle e che, portata a Washington, darà vita a tutto lo Smithsonian Museum compreso Kahmunrah, fratello di quell'Ahkmenrah combattuto e sconfitto nel primo episodio.
L'omino viene così invocato dagli antichi amici inanimati , precisamente al telefono dal cowboy Jedediah (Owen Wilson), soldatini di piombo, animali impagliati e statue di marmo.
Giunto al volo nel museo più grande del mondo, Larry si trova a fronteggiare il megalomane faraone suddetto, ansioso di conquistare il mondo con l'appoggio di altri due illustri complici tornati a vivere, Napoleone e Al Capone.
Tra parentesi l'apparizione di Bonaparte arriva a pennello per i traduttori italiani, che ci infilano una battuta (nè particolarmente comica ma neanche feroce): "Ho dei discendenti in Italia, c'è ne uno alla mia altezza, molto potente e spiritoso, lo conoscono tutti perchè una volta cantava sulle navi".
Battuta che consacra Berlusconi come icona pop.
Scritto e diretto dal recidivo Shawn Levy, autore della già modesta commediola di tre anni prima, che comunque un'ideuzza ce l'aveva, con i personaggi del museo di storia naturale che improvvisamnte prendono vita, non devia in nulla rispetto a quello che ci si aspetta da un sequel hollywoodiano, che nove volte su dieci è una bufala, un'inutile rifrittura dell'episodio pilota.
Se là ogni tanto si rideva, qui ci si annoia e si sbadiglia soltanto.
Anche il percorso del protagonista sarà quello già visto: il personaggio di Larry nonostante l'evoluzione e il successo professionale è allo stesso punto di partenza del primo film, se lì cercava un lavoro per realizzarsi qui non si sente realizzato con il lavoro che ha e la risposta sarà ancora una volta il museo.
Nel frenetico guazzabuglio, esasperato dalla colonna sonora a tutta randa, si agitano Lincoln, Ottavio, che parla in romanesco, Einstein, il generale Custer, il presidente Theodore Roosvelt (ancora il defilato Robin Williams) e la pioniera dell'aviazione Amelia Earhart (la bella Amy Adams). Storia americana, insomma.
Che sbatte fragorosamente contro l'adattamento italiano che non solo abusa arbitrariamente di parlate dialettali ma opera anche una serie di cambiamenti nei dialoghi inserendo provinciali riferimenti all'attualità nostrana.
Riferimenti che non solo cozzano con il film (Napoleone che parla come Berlusconi, Custer che dice di pettinarsi con 100 colpi di spazzola e il cowboy che afferma: "Sei matto come Cavallo Pazzo!") ma che sono anche incomprensibili ad un bambino.
L'unica battuta decente?
Quella sul Pensatore di Rodin: "A furia di pensare è caduto in depressione".
Non basta.
La festa è breve per i novelli sposi. Molly (Kate Hudson) e Carl (Matt Dillon), al rientro dalla cerimonia nuziale alle Hawaii, si ritrovano il biondo e stravagante Randy Dupree (Owen Wilson) a vivere "per qualche giorno" nel salotto: Carl vuole aiutare l'amico che ha perso casa e lavoro ma Molly perde la sua solarità man mano che Dupree si fa più invadente e pasticcione. 
